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“在傳統(tǒng)觀念中,免疫治療和化療一直被視為不相關甚至是完全對立的兩種治療方式。”但在2012級高分子材料與工程專業(yè)學生鄭迪威看來,化療和免疫治療之間看似存有一條不可逾越的鴻溝,其實不然。
2015年9月,鄭迪威看到免疫學科學家發(fā)表的基于藥物化療所引發(fā)的免疫治療存在低劑量藥物不足以引發(fā)免疫應答,而高劑量藥物又抑制免疫應答的科研困惑。于是,他聯(lián)合同一專業(yè)中志同道合的師弟陳嘉理,開始探索搭建逾越化療和免疫治療鴻溝的橋梁。搭橋梁:構建靶向型藥物載體化學治療(化療)是近年來腫瘤治療中較為先進的治療方法。但在化療過程中,藥物在殺傷腫瘤細胞的同時,也會使正常細胞受到一定損害?;煏е铝馨鸵种茝亩拗迫梭w免疫系統(tǒng)功能 (人體抵抗疾病的自身的防衛(wèi)系統(tǒng)),即產生相應的毒副反應。癌癥治療的另一種有效方式是免疫治療,即通過刺激人體自身免疫系統(tǒng)來抵抗癌癥。
“免疫學科學家瓦凱利用蒽環(huán)類藥物對腫瘤進行化療時發(fā)現(xiàn),其會引起部分免疫細胞的應答,進而引發(fā)抗腫瘤免疫反應,但藥物劑量卻是關鍵?!编嵉贤趪H期刊上看到這一研究成果時,很是激動?;趯I(yè)特性及興趣喜好,“該如何解決這一矛盾,使得劑量可以剛好能引發(fā)免疫應答”成了他始終思考的問題。
通過觀察和思考,最終,鄭迪威不走尋常路,大膽進行假設:藥物載體或可成為解決這一問題的有效方式。
“在證明藥物具有免疫應答之后,我們希望能構建一個靶向型藥物載體,通過針對腫瘤部位特定環(huán)境制造藥物釋放‘開關’,進而實現(xiàn)對腫瘤部位的診斷和治療?!编嵉贤⒆畛醯脑O想進一步細化。
納米藥物載體(DDSs)因為具有能提高化療靶向性、降低副作用的特征,而被人們廣泛關注?!白钪匾氖?,這種藥物載體能整合諸如延長循環(huán)時間、避免提取釋放、增加腫瘤富集及促進腫瘤細胞內吞等功能?!编嵉贤^而又介紹,介孔二氧化硅納米顆粒(MSN)作為一種經典藥物載體,有著高載藥量、良好生物相容性和易于修飾等特點。MSN本身不具有免疫原性,因此使得這種材料非常適合用于作為體內引發(fā)免疫應答的材料。
實踐是檢驗真理的唯一標準。鄭迪威和陳嘉理著手進行小鼠實驗用于驗證。
通過對比發(fā)現(xiàn),5組注射了腫瘤的小白鼠中,有介孔硅藥物載體的小白鼠體內,腫瘤細胞的生長被抑制的最為明顯,這就有力地證明了可以定向釋放藥物的介孔硅藥物載體,能有效增強化療藥效。
從合成材料,到細胞實驗再到動物實驗,鄭迪威團隊通過近半年的實驗證明,在癌癥治療中,高集成藥物載體的引入確實可以擴大化療藥物自身引發(fā)的免疫應答。也由此制備了一種功能高集成化的納米診療平臺,實現(xiàn)化療和免疫治療的結合,并將該項研究成果發(fā)表在材料科學領域國際頂級期刊《NanoLetters》上。
做開關:推動診療結合大跨越“由于腫瘤組織在物理特征與化學特征上有很多獨特之處,包括血管異常、弱酸性環(huán)境、反常溫度梯度及腫瘤深處缺乏氧氣等,藥物注入身體后大部分都會被腫瘤所在的微環(huán)境消解稀釋?!标惣卫斫榻B,腫瘤組織所在的微環(huán)境差異,則為腫瘤進行特異性靶向治療提供了基礎。
試驗中,基于介孔納米材料構建的化療-免疫協(xié)同治療腫瘤載體,首次將納米載體包載化療藥物在誘導抗腫瘤免疫治療方面發(fā)揮作用,誘導免疫效應的多功能納米載體也實現(xiàn)了對原位瘤及轉移瘤的殺傷,體現(xiàn)了很好的誘導抗腫瘤免疫效果。而通過代謝組學、病理學以及蛋白分析,則證明了免疫應答起到了不亞于化療本身引發(fā)細胞毒性殺傷腫瘤的效果。
在實現(xiàn)治療的同時,又引入磁共振成像(1H-MRI)以及電子斷層成像技術(CT)增強功能,從而又起到了在治療的同時進行監(jiān)測并指導治療本身的效果。
這一針對腫瘤靶向型、抗轉移性和誘導免疫反應三方面構建的載體,通過引入pH和GSH構建“And”邏輯門控制釋放的MSN作為納米載體進行腫瘤部位的精確定位釋放,解決了由于傳統(tǒng)給藥方式療效低、給藥過程中出現(xiàn)副作用等問題。而不同修飾則實現(xiàn)了腫瘤部位MRI、CT造影,利用化療藥物誘導免疫反應,實現(xiàn)了診療結合的大跨越。
“這只是一種創(chuàng)新性思路,從想法到真正運用到臨床,中間還有很長的路要走。”但陳嘉理對于這一創(chuàng)新突破應用于臨床的期望充滿信心。跨界求援:實現(xiàn)實驗新突破對于進行實驗的研究人員來說,跨學科交流是必不可少的部分。
“我們一直關注著處于材料、生物及化學等領域深度交叉的生物材料領域,因此與從事各領域的研究人員廣泛交流,成為我們日常學術生活中的一部分?!编嵉贤J為,在對于腫瘤治療中,腫瘤缺氧會極大限制各種傳統(tǒng)治療方法發(fā)揮效果,因此,如何增加腫瘤內部的氧氣含量是一個難題。
一次,鄭迪威和從事光催化制氫氣領域研究的學生交流時了解到,目前光催化領域的研究熱點就是制備可以在光照下將水分解成氫氣和氧氣的材料?;氐綄嶒炇液?,鄭迪威立刻開始嘗試材料合成,在進行詳細研究和反復調試后,制備出一種安全無毒且十分適用于體內產氧的光催化材料。并通過小鼠實驗驗證,該材料能很好地提高傳統(tǒng)治療效果并能有效地抑制腫瘤生長。
經過這一研究,鄭迪威在科研之路又開辟新篇章,在《ACSNano》發(fā)表題為《利用碳點修飾C3N4制備裂解水的納米顆粒提高PDT對腫瘤療效》的論文。
“我們從醫(yī)學研究的文獻中了解到產氧對于腫瘤治療的重要性,又在和物理研究工作站的交流中得知光解水材料的現(xiàn)狀,而我們通過化學合成材料以及改造,最終在生物學測試中取得良好效果。我想這正是從事交叉學科研究的科研工作者的日常寫照?!编嵉贤貞洝?br> 除了學術上可以從其他專業(yè)得到靈感外,在實踐操作中,鄭迪威團隊也常??缃缜笤?。一次,他們在嘗試從小鼠體內提取間充質干細胞時,因為小鼠腿骨很細,總是無法成功獲取骨髓。鄭迪威就去咨詢生科院學生,在他們的幫助下用更細的針頭操作,最終成功提取了小鼠間充質干細胞。
“科學研究是一個跨學科、多領域的研究,我們會經常與生物學、化學及醫(yī)學等方向交流,這樣更有利于增強實驗的科學性和準確度。”材料科學與工程學院教授江兵兵如是說。